冻干配方深度解析：不同组分的彼此效果及对功用的影响

  然而在冻干进程中，活性成分以及赋形剂之间具有杂乱的彼此影响，不同的浓度，不同的份额，不同的品种等都会引起一些结构状况的改动，因而导致其本来的功用损失，比方：若海藻糖结晶会导致维护功用的损失；若甘露醇变为无定形结构，会下降产品的要害温度，而且无定形状具有较差的安稳性，损失了其作为填充剂的功用；若缓冲液成分结晶，会导致pH值的改动，缓冲功用损失，蛋白安稳性受必定的影响。因而研讨各个配方组分之间的彼此影响效果对保证*产品的质量具有较大的效果。

  双糖是最常用的冻干维护剂，如蔗糖，海藻糖，双糖与蛋白的最小质量比一般为3:1到5:1，可是糖类一般会下降样品的玻璃态转化温度，使得冻干一般会花费较长的时刻，因而会将糖类跟具有较高共晶消融温度的填充剂结合运用，如甘露醇，甘氨酸，这样做才可以让样品在较高的温度下进行枯燥，构成杰出的外观结构，节省枯燥时刻(Tang and Pikal, Pharm Res. 2004; Johnson, Kirchhoff and Gaud, J Pharm Sci. 2001)。

  市道上有一些药品就是以这样的方式开发的，如阿必鲁泰（Tanzeum），是一种交融蛋白，糖尿病患者用药，配方中含海藻糖以及甘露醇成分；沙格司亭冻干粉注射剂（Leukine）是一种源于酵母的重组人粒细胞-巨噬细胞集落影响因子（rhGM-CSF），可以影响各种免疫细胞的成长和活化，已用于白血病患者下降感染危险，配方中含蔗糖和甘露醇成分；鲁磨西替（Lumoxiti）是一种单抗抗癌制剂，配方中含蔗糖和甘氨酸成分。

  海藻糖在酸性条件下不会水解，具有较高的玻璃态改动温度，可是具有结晶倾向性。当冻干的条件利于海藻糖无定形形状存在时，会按捺甘露醇的结晶，相反，当冻干的条件利于甘露醇结晶形状存在时，会促进海藻糖二水合物的产生，失掉其无定形结构，二者彼此按捺，因而就需求确认*的一个份额条件，保证各自能发挥自身应起的效果。从试验成果来看，当海藻糖和甘露醇份额为1:3时，甘露醇坚持其原有的晶体形状，海藻糖坚持其原有的无定形状，在配方平分别起填充剂和安稳剂的功用（Sundaramurthi and Suryanarayanan, J. Phys. Chem. Letters 2010; Sundaramurthiet. al., Pharm. Res. 2010; Sundaramurthi and Suryanarayanan, Pharm. Res. 2010;）。

  除了按捺效果外，糖可能会改动甘露醇的存在方式，甘露醇有几种形状存在，无水甘露醇（α-，β-，δ-）和半水合物-MHH。研讨之后发现当蔗糖：甘露醇为1:4时，蔗糖会保存无定形状，甘露醇为结晶态（部分以MHH方式存在），MHH甘露醇在*的枯燥产品中是不希望存在的，在贮存的进程中，MHH会脱水，开释水分，水分可能会跟产品中的其他组分进行反响，无定形状况的蔗糖吸收水分后会产生结晶，然后失掉了对活性成分的维护功用（Thakral, Sonjeand Suryanarayanan, Int J. Pharm. 2020）。

  因而，综上所述，开发安稳的冻干产品配方，并到达希望的产品质量特点，需求正确地挑选赋形剂的浓度，包含糖与填充剂的份额，蛋白与糖的份额，而且需求对冻干条件进行优化。

  缓冲液需求加入到溶液中进行pH的操控。常见的缓冲液包含磷酸钠缓冲液，磷酸钾缓冲液，组氨酸缓冲液，tris 缓冲液，柠檬酸盐缓冲液，琥珀酸盐缓冲液等。冻干产品缓冲液的挑选需求细心考虑蛋白的pKa以及缓冲液组分的结晶倾向，如磷酸钠缓冲液中，酸性的磷酸二氢一钠是无定形状；碱性的磷酸氢二钠在冻住进程中会结晶成Na₂HPO₄·12H₂O，导致冻住浓缩液的pH下降，失掉了缓冲液的功用，因而缓冲液成分的结晶往往是不希望的。

  有试验研讨了10mM 磷酸钠缓冲液，100mM 磷酸钠缓冲液，含5% w/w的纤维二糖，纤维二糖，在低pH下不会水解，不会结晶（经过在冻住进程中测定其pH值以及运用原位X射线衍射仪对结晶组分进行查验确认）以及100mM 磷酸钾缓冲液三种缓冲液与纤维二糖，蛋白之间的彼此影响，如下表所示（Thorat, Munjal, Geders and Suryanarayanan, J. Control Rel.2020）——